Introducción
La mastalgia es una condición clínica heterogénea cuya etiología permanece incierta en su mayor parte. Se estima que entre el 50% y el 80% de las mujeres han experimentado mastalgia en algún momento de sus vidas, pero solo en el 1% de ellas la mastalgia es un síntoma indicativo de cáncer de mama. La mastalgia crónica o recurrente, así como la falta de tratamientos eficaces, pueden mermar de forma importante la calidad de vida de una mujer. Por otra parte, se ha comprobado que las pacientes que sufren de mastalgia presentan consecuencias psicológicas como depresión, sensación de impotencia o pérdida de la autoestima (1).
Se han propuesto muchos posibles tratamientos para el tratamiento de la mastalgia, uno de los cuales es el extracto del fruto del Vites Agnus castus L., comúnmente conocido como Agnus castus , un extracto del arbusto de hoja caduca que crece en el Mediterráneo Europeo y en Asia central. El uso de tratamientos a base de plantas para el tratamiento del dolor se ha evaluado en múltiples estudios (2). Al igual que otros tratamientos fitoterapéuticos (3), se ha utlizado Agnus castus para tratar muchas dolencias relacionadas con la salud de la mujer, como problemas relacionados con la menstruación (amenorrea, dismenorrea), síndrome premenstrual, insuficiencia luteínica, hiperprolactinemia, infertilidad, acné, menopausia e interrupción de la lactancia (4-12). Se cree que los efectos beneficiosos de Agnus castus en el tratamiento de la mastalgia provienen de sus propiedades dopaminérgicas. El propósito de esta revisión es analizar el grado de evidencia disponible en la actualidad para la eficacia y seguridad de Agnus castus en el tratamiento de la mastalgia.
¿Cuál es el mecanismo
de acción?
Agnus castus podría ser útil en el tratamiento de la mastalgia por sus efectos sobre la hiperprolactinema latente, ya sea al nivel de los receptores estrogénicos o mediante mecanismos reconocidos.
Hiperprolactinemia latente
Algunos estudios sugieren que en algunas mujeres la mastalgia cíclica podría estar causada por una hiperprolactinemia latente inducida por el estrés (13,14). Algunas mujeres responden al estímulo de la liberación de prolactina con una hipersecreción de esta hormona que produce una estimulación de la glándula mamaria y acaba originando una mastalgia cíclica. Agnus castus podría ser eficaz en el tratamiento de este tipo de mastalgia cíclica al controlar la hipersecreción de prolactina. La capacidad para disminuir los niveles de prolactina en mujeres con mastalgia cíclica se ha puesto de manifiesto en estudios clínicos y de laboratorio (15-17). Se cree que el efecto supresor de la prolactina de Agnus castus se debe a un conjunto de diterpenos, entre los que se incluyen los clerodadienoles (15). Estos compuestos ejercen sus propiedades dopaminérgicas mediante su unión al receptor DA2, que suprime la liberación de prolactina, según demuestran los estudios con cultivos de células lactotropas y los experimentos con animales in vivo . Estas sustancias poseen prácticamente la misma capacidad que la propia dopamina para suprimir la prolactina (15). En un estudio con células de pituitaria de rata in vitro, la adición de Agnus castus produjo una inhibición significativa de la secreción basal de prolactina, así como de la secreción de prolactina estimulada por TRH ( nota del traductor, la TRH es la hormona liberadora de tirotropina, que se produce en el hipotálamo aterior y estimula la liberación de tirotropina, que a su vez estimula la liberación de prolactina ) (18). En estos experimentos también se observó que la adición de un inhibidor del receptor dopaminérgico era capaz de bloquear la inhibición de la secreción de prolactina por Agnus castus . Algunos autores han sugerido que en virtud de sus propiedades dopaminérgicas, Agnus castus podría ser considerado una alternativa fitoterapéutica eficaz para el tratamiento de la hiperprolactinemia. En otros estudios se ha constatado que la inhibición de la secreción de prolactina producida por Agnus castus depende del nivel de prolactina inicial y de la dosis de Agnus castus utilizada, y es independiente de las gonadotropinas (19,20).
Unión a receptores
estrogénicos
Se ha postulado que Agnus castus podría interaccionar con las hormonas esteroideas para reducir el dolor causado por la mastalgia en algunas mujeres. El papel de los estrógenos en el desarrollo de la mastalgia no se conoce en su totalidad, pero se sabe que la medicación antiestrogénica posee efectos beneficiosos en el tratamiento de la mastalgia (21-24). Es posible que Agnus castus pueda bloquear los receptores estrogénicos mediante su unión a estos receptores, produciendo una actividad antiestrogénica. Algunos estudios experimentales han constatado que Agnus castus presenta una afinidad competitiva significativa por los receptores estrogénicos alfa y los beta, estimulando también la expresión del receptor de progesterona (25). El mecanismo exacto para explicar esta gran afinidad por los receptores estrogénicos no se conoce completamente, pero se cree que podría estar mediado por algunos fitoestrógenos que no se habrían identificado todavía (15,26). Desde el punto de vista clínico, la medicación antiestrogénica ayuda a combatir la mastalgia. Sin embargo, no hay evidencia a favor de que Agnus castus presente actividad antiestrogénica, y de hecho podría presentar una débil actividad estrogénica. Por consiguiente, es posible que la afinidad de Agnus castus por los receptores estrogénicos no contribuya a su capacidad para aliviar la mastodinia. La apigenina presenta una afinidad aumentada para los receptores estrogénicos beta, que parecen estar implicados en la regulación del tejido graso mamario, pero no presenta ningún efecto sobre el útero, y sus efectos sobre el tejido óseo son escasos (15). También se ha observado que Agnus castus produce una regulación al alza de la pS2 (presenilina-2), un gen inducido por estrógenos en las células de neoplasia mamaria S30. Por lo tanto, es posible que Agnus castus presente una afinidad preferente con los receptores estrogénicos y pueda aliviar la mastalgia mediante el bloqueo de la actividad estrogénica de las células mamarias por medio de mecanismos por el momento desconocidos. Otros estudios experimentales sugieren que el ácido linoleico presente en los frutos del Vites Agnus castus podría unirse a los receptores estrogénicos e inducir ciertos genes dependientes de estrógenos. Sin embargo, se ha comprobado que la afinidad estrogénica del ácido linoleico se produce solo a concentraciones muy altas (25–30 µM), y por lo tanto es poco probable que este compuesto sea responsable de cualquier actividad terapéutica in vivo (27). Dado que los estrógenos pueden ejercer sus efectos sobre las células epiteliales mamarias mediante vías genómicas y no genómicas, el mecanismo exacto mediante el cual los estrógenos modulan la mastodinia no se conoce en su totalidad.
Seguridad de
Agnus castus
Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de Agnus castus son náuseas, cefalea, molestias gastrointestinales, problemas menstruales, acné, prurito y rash eritematoso. Se han revisado de forma reciente los datos disponibles provenientes de ensayos clínicos, estudios de vigilancia post-comercialización, encuestas, formularios de comunicación espontánea, fabricantes y organizaciones de fitoterapia han sido revisadas recientemente (28). Los efectos adversos asociados al tratamiento con Agnus castus son leves y reversibles, lo que indica que Agnus castus es un remedio fitoterapéutico seguro (28). La Comisión E Alemana ha aprobado el uso de Agnus castus para el tratamiento de la mastalgia. No se ha constatado la existencia de interacciones farmacológicas.
Evidencia de la efectividad de
Agnus castus en el
tratamiento de la mastalgia
La evidencia sobre la efectividad de Agnus castus en el tratamiento de la mastalgia proviene de estudios aleatorizados y estudios no aleatorizados. La Tabla 1 contiene un resumen de los datos más importantes.
Estudios no aleatorizados
Un ensayo multicéntrico no intervencionista (es decir, estudio abierto no controlado) que incluyó a 1.634 pacientes con mastalgia cíclica como parte del síndrome premenstrual reveló que la frecuencia y severidad de la mastalgia cíclica disminuía tras 3 meses de terapia con Agnus castus (6,29). El 80% de los médicos y el 81% de las pacientes valoraron al Agnus castus como “bueno” o “muy bueno” para el tratamiento de la mastalgia. El 94% de las pacientes valoraron la tolerancia de Agnus castus como “buena” o “muy buena”. No se produjeron efectos adversos importantes y se observaron efectos adversos menores en el 1% de las pacientes. Los autores sugieren que Agnus castus podría ser útil en el tratamiento de la mastalgia cíclica.
Un ensayo multicétrico prospectivo investigó la eficacia de Agnus castus para el tratamiento de la mastalgia cíclica en 50 pacientes con síndrome premenstrual (30). Cuarenta y tres pacientes fueron tratadas diariamente con Agnus castus durante 3 ciclos menstruales. Al final del estudio, la mastalgia cíclica había disminuido de forma significativa, y se mantuvo un menor grado de mejoría (20%) hasta 3 meses después del cese del tratamiento (P<0,001). Al inicio del tratamiento, la puntuación para Agnus castus fue más elevada durante la fase luteínica y más baja durante la fase folicular, como cabría esperar. Durante el tratamiento, la puntuación para Agnus castus disminuyó durante la fase luteínica tardía (47%; P<0,01) y se mantuvo un 22% por debajo de la inicial (P<0,001) 3 ciclos después del cese del tratamiento. Treinta y ocho pacientes valoraron la eficacia global como modera o excelente, mientras que 5 pacientes no presentaron eficacia. Veinte pacientes (47%) presentaron un número total de 37 efectos secundarios menores, ninguno de estos de carácter importante.
Ensayos controlados aleatorizados
En un estudio doble ciego aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 97 pacientes que sufrían de mastalgia cíclica (31), Agnus castus fue bien tolerado y resultó efectivo en el control de los síntomas de la mastalgia cíclica. La intensidad de la mastalgia en las pacientes tratadas con Agnus castus (medida mediante escalas visuo-analógicas) disminuyó de forma significativa tras 1 ó 2 ciclos de tratamiento, y esta reducción se mantuvo tras el tercer ciclo. Después de 1/2 ciclos de tratamiento la puntuación en las escalas visuo-analógicas disminuyó en 21mm/34mm en el grupo tratado con Agnus castus (n=48) en comparación con los 11mm/20mm observados en el grupo placebo (n=49) (P=0,018; P=0,006). La puntuación visuo-analógica fue inferior a 35 en el 71% de las pacientes tras 2 ciclos de tratamiento. El tratamiento con Agnus castus produjo un mejoría no solo en la intensidad del dolor, sino también en la duración del mismo. En el grupo tratado con Agnus castus , la mitad de las pacientes no presentó ningún tipo de dolor severo durante el ciclo menstrual, y solo el 25% presentó dolor severo durante el 4% de los días, mientras que estas mismas mujeres antes del tratamiento presentaba una mastalgia grave durante el 20% de los días. No hubo diferencias en la frecuencia de efectos adversos entre ambos grupos ( Agnus castus : n=5; placebo: n=4).
La eficacia de Agnus castus para el tratamiento de la mastalgia cíclica asociada con el trastorno disfórico premenstrual fue objeto de comparación con fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) en un ensayo controlado aleatorizado (32). Tras un periodo de reclutamiento de 2 meses, 41 pacientes fueron asignadas de forma aleatoria a fluoxetina o Agnus castus durante 2 meses de tratamiento prospectivo simple ciego con enmascaramiento del evaluador. En las pacientes tratadas con Agnus castus, la mastalgia cíclica mejoró en más del 50%. Los síntomas psicológicos mejoraron en el 68% de las pacientes tratadas con fuoxetina, y la mastalgia mejoró en el 58% de las pacientes tratadas con Agnus castus .
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo con un diseño de grupos paralelos en el que se administró Agnus castus o placebo a 170 mujeres durante 3 ciclos consecutivos (86 mujeres recibieron el tratamiento activo con Agnus castus y 84 mujeres recibieron placebo) (33). La edad media de las mujeres fue de 36 años. El estudio concluyó que la mejoría en la mastodinia fue superior en el grupo tratado con Agnus castus en comparación con el grupo placebo (52% versus 24%, P<0,001). Siete mujeres presentaron efectos adversos leves (4 mujeres en el grupo de Agnus castus , y 3 mujeres en el grupo de placebo), ninguno de los cuales fue motivo de cese del tratamiento. Los autores concluyeron que Agnus castus es un tratamiento efectivo y bien tolerado para el alivio de los síntomas de la mastalgia asociada con el síndrome premenstrual.
Disponemos de datos provenientes de estudios aleatorizados y no aleatorizados correctamente diseñados que indican que Agnus castus es un tratamiento efectivo, seguro y bien tolerado en la mayoría de pacientes que sufren de mastalgia. Por lo tanto, el uso de Agnus castus estaría justificado para tratar la mastalgia cíclica durante al menos 3 ciclos menstruales.
Conclusión
En la actualidad disponemos de datos convincentes obtenidos mediante ensayos clínicos y estudios de laboratorio sobre la seguridad y efectividad de Agnus castus en el tratamiento de la mastalgia cíclica. Agnus castus presenta un perfil favorable de efectos adversos, y se puede utilizar de forma segura para el tratamiento de la mastalgia cíclica.
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Vites Agnus Castus?
